Personalisierte Medizin

Reife T-Zell-Leukämien/Lymphome (MaTCL) stellen eine heterogene Gruppe von Tumoren dar, die aufgrund der begrenzten Wirksamkeit der verfügbaren Behandlungen überwiegend eine schlechte Prognose haben. Einzelne MaTCL-Subtypen sind selten, was eine groß angelegte Sammlung von Biomaterial und Daten sowie klinische Studien erschwert. Bislang konnten Therapien, die ausschließlich auf Leukämie-/Lymphomzellen abzielen, das Überleben von MaTCL-Patienten nicht verlängern. Vorläufige Daten der Projektpartner deuten darauf hin, dass MaTCL-Tumoren Veränderungen in der Zusammensetzung, im Aktivierungsstatus und in der tumormodulierenden Funktion der die bösartigen T-Zellen umgebenden Immunmikroumgebung aufweisen. Unser interdisziplinäres 'ImmuneTME'-Konsortium mit 9 Partnern (Sprecher Prof. Dr. med. Marco Herling, Leipzig) bestehend aus Krebsbiologen, klinischen Hämatologen, Bioinformatikern und ELSA-Forschern (z. B. Patientenorganisationen) nutzt einzigartige Ressourcen wie z.B. mit klinischen Registern verknüpfte Probensammlungen, in-silico-Werkzeuge für maschinelles Lernen, neue Mausmodelle und Netzwerke von Patientenvertretern. Wir gehen davon aus, dass ein umfassendes Verständnis der immunologischen Mikroumgebung von MaTCL die Entwicklung neuer prognostischer Biomarker und personalisierter Behandlungsstrategien, die auf die Mikroumgebung des Tumors abzielen, erleichtern wird. Wir werden dies durch 3 Ziele (O) erreichen: O1 wird die immunologische Mikroumgebung bei verschiedenen MaTCL-Entitäten umfassend kartieren und dabei Omics-Technologien, große Pati-entendatensätze, maschinelles Lernen und die Validierung klinischer Proben nutzen, um neue Biomarker für die Patientenstratifizierung zu entwickeln. O2 wird
Komponenten der immunologischen Mikroumgebung als Therapieziele für die personalisierte Ansätze in spezifischen MaTCL-Entitäten unter Verwendung primärer Co-Kultursysteme und präklinischer Mausmodelle validieren. O3 wird sich auf die beschleunigte Umsetzung unserer Erkenntnisse auf der Ebene von Patienten, Fachkollegen und anderen Interessengruppen konzentrieren, einschließlich der Gründung einer europäischen MaTCL-Patientenorganisation. Wir gehen davon aus, dass unser Projekt zur Entwicklung von praxisverändernden Entscheidungshilfesystemen für auf die Mikroumgebung abzielende personalisierte Therapien bei MaTCL führt und damit den Weg für künftige klinische Studien ebnet. Zwei Partner im Konsortium sind essentiell für die Dissemination der Aktivitäten und Daten; das sind Patientenorganisationen und Professionelle Dachorganisationen, repräsentiert durch Partner 8 Antonella Cardone, MSs, MBA (CEO, Cancer Patients Europe) Cancer Patients Europe, Brüssel, Belgien und Partner 6 Prof. Dr. Pierre Fenaux, coordinator, ERN-EuroBloodNet, Senior Hematology Department, Hôpital St Louis, University of Paris, Frankreich. Das Konsortium ist dabei zudem Bindungen mit weiteren nationalen Patientenorganisationen (LCE, DLH, ELLyE, Association of Cancer Patients Finland), politischen Entscheidungsträgern (Verband der forschenden Pharmaunternehmen, vfa) , Gesundheitsökonomen (VITIS Healthcare) sowie Pharma- / Biotech-Unternehmen (Dren Bio, CBmed) eingegangen.

kute Leukämien (AL) äußern sich sehr individuell unterschiedlich und birgen daher ein großes Potential für individualisierte Behandlungsstrategien. 3D-Leuko-TAD zielt daher darauf ab die Gesundheitsversorgung durch maßgeschneiderte Präventions-, Diagnose- und Behandlungsstrategien auf Grundlage individueller Merkmale voranzubringen. Unser Projekt konzentriert sich auf Akute Leukämien (ALs), bei denen jüngste Fortschritte die Bedeutung des Verständnisses dynamischer Chromatin-Interaktionen und der 3D-Genomorganisation für die Genregulation hervorgehoben haben. Wir möchten untersuchen, wie Veränderungen wie Kohesinmutationen, Deletionen und Umlagerungen Topologisch Assoziierende Domänen (TADs) stören und zur Überexpression von Onkogenen, insbesondere FLT3, führen.Durch die Integration von Multi-Omik- und epigenetischen Daten sowie den Einsatz innovativer Techniken wie Micro-C werden wir TAD-Hijacking-Ereignisse und deren Auswirkungen auf die Genregulation in einer großen Kohorte pädiatrischer und erwachsener AL-Patienten untersuchen. Unsere Ziele umfassen die fortschrittliche molekulare Charakterisierung von Patienten, die Integration von Daten mittels maschinellem Lernen und künstlicher Intelligenz, die Erforschung zielgerichteter Therapien wie FLT3-Inhibitoren sowie die Entwicklung von Biomarkern für TAD-Hijacking-Ereignisse.In vitro- und in vivo-Studien sollen die therapeutische Wirksamkeit gezielter Interventionen bewerten, wobei der Schwerpunkt auf der Verbesserung der Behandlungsergebnisse für AL-Patienten liegt, insbesondere bei Patienten mit Rückfällen oder refraktären Hochrisikofällen. Darüber hinaus werden wir Interessengruppen wie pädiatrische und erwachsene Patientenorganisationen einbeziehen und den Wissenstransfer fördern, um die Wirkung des Projekts auf die klinische Praxis und die Patientenversorgung zu maximieren. Insgesamt zielt unser Projekt darauf an patientenzentrierte Ansätze zu priorisieren und Präzision in der Behandlung von ALs anzustreben. Es sind mehrere Publikationen als Konsortium vorgesehen. Als Projektpartner der TU Dresden planen wir zum Ende der Projektlaufzeit zwei zentrale Publikationen als zentraler Autor, eine zur Identifikation von TAD-Hijacking-Ereignissen mit DNA Sprachmodellen, eine für die Stratifikation von Patienten mit Maschinellem Lernen.

Anorexia nervosa (AN) ist eine wenig erforschte, stark belastende Essstörung, die die lebenslange Gesundheit und Lebensqualität stark beeinträchtigt. Der einzige validierte therapeutische Ansatz ist eine extrem ressourcenintensive Wiederernährung in Kombination mit einer intensiven Psychotherapie. Eine personalisierte, biologisch orientierte klinische Behandlung ist nicht möglich, da es an Forschung zur Validierung biologischer Ziele mangelt. Im Rahmen dieser multidisziplinären transnationalen Zusammenarbeit (BIOREXIA) wollen wir Biomarker bereitstellen, um spezifische Behandlungen maßzuschneidern und die Intensität der Behandlung zu bestimmen und so einen personalisierten Medizinansatz voranzutreiben. Das Projekt BIOREXIA zielt daher darauf ab, diagnostische Biomarker und neue therapeutische Ansätze für Anorexia nervosa (AN) zu entwickeln. Im Mittelpunkt steht die Validierung von Biomarkern wie dem Fett-Leptin-Index (FLI), der Ghrelin-Leptin-Ratio (GLR), multivariate Neuroimaging-basierte Marker sowie der Untersuchung ihrer Bedeutung für die Wirksamkeit von möglichen neuen therapeutischen Ansätzen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Validierung dieser Ansätze im Labormaßstab (TRL 4), was den Anforderungen einer anwendungsnahen, industriellen Forschung entspricht. Das Projekt BIOREXIA bietet Transferpotenzial für Schlüsselbranchen in Sachsen, darunter Biotechnologie, Medizintechnik, Pharma und Gesundheitswirtschaft. Die im Projekt entwickelten Biomarker und innovativen therapeutischen Ansätze schaffen neue Möglichkeiten für Präzisionsdiagnostik und personalisierte Medizin, die auch auf andere Krankheitsbilder übertragbar sind Multiple Projektziele sind zum Beispiel die Entwicklung experimenteller Versuchsaufbauten, die Validierung von labor-basierten Biomarkern, die Erforschung neuroimaging-basierter Biomarker, sowie die Internationale Vernetzung zu stärken und Wissenstransfer zu ermöglichen.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wird voraussichtlich bis 2040 die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in der EU sein. Im Gegensatz zu anderen Tumoren hat PDAC in den letzten fünf Jahrzehnten keine messbare Verbesserung der 10-Jahres-Überlebensrate, die nach der Diagnose beträgt 8-10 Monate liegt. Während 90% der PDAC-Tumoren Mutationen im KRAS-Gen und in drei Tumorsuppressorgenen (CDKN2A, TP53, SMAD4) aufweisen, zeigen sie eine umfassende intra- und inter-patientenbezogene Heterogenität, die mit klinischen Ergebnissen in Verbindung steht. COMBAT-PDAC hat das Ziel, die Heterogenität von PDAC zu nutzen, um kombinatorische Strategien zu entwickeln und zu validieren, die phänotypisch unterschiedliche PDAC-Zellpopulationen ansprechen. Unser Konsortium bringt hoch komplementäre Kompetenzen und Ressourcen zusammen, darunter verschiedene genomische und proteomische Ansätze, computergestütztes Data Mining und maschinelles Lernen, die Produktion innovativer monoklonaler Antikörper (mAk) und CAR-T-Zellen, funktionelle Analysen in relevanten präklinischen Modellen, molekulare Pathologie und klinische Expertise. Aufbauend auf unseren vorläufigen Ergebnissen sind unsere spezifischen Ziele:

(i) Kombinationen von Biomarkern und Zielstrukturen zu identifizieren und zu validieren, die für zielgerichtete Diagnose und Therapie des PDAC genutzt werden können (WP1);

(ii) mAk-basierte
Werkzeuge, einschließlich anpassungsfähiger CAR-T-Zellen, für die PDAC Diagnose und Therapie zu entwickeln und zu charakterisieren (WP2); und

(iii) die mechanistische Rolle der identifizierten Zielstrukturen in der PDAC-Progression zu entschlüsseln, was zur Identifizierung diagnostisch und therapeutisch relevanter neuer Mechanismen führen könnte (WP3).

Durch diesen multidisziplinärenAnsatz wird COMBAT-PDAC translatierbare kombinatorische Biomarker identifizieren und theranostische Wirkstoffe entwickeln, die auf nicht-genetische Heterogenität in PDAC abzielen. Das Konsortium publiziert alle wissenschaftlichen Ergebnisse als "Open Access" und setzt sich für die Förderung von Transparenz, Zugänglichkeit sowie den freien Austausch von Wissen im Einklang mit der „Open Science Policy“ der EU ein. Der Zugang zu Datensätzen und Software-Tools erfolgt nach dem Grundsatz „so offen wie möglich, so eng wie nötig“ und die Daten werden nach den FAIR-Grundsätzen (Auffindbarkeit, Zugänglichkeit, Interoperabilität und Wiederverwendbarkeit) verwaltet. In alle diesen Prozessen werden Sicherheitsmaßnahmen ergriffen, die stets die Einhaltung der rechtlichen Rahmenbedingungen (z. B. GDPR) gewährleisten. Alle im Rahmen des Projekts erzeugten Datensätze, die zu wissenschaftlichen Veröffentlichungen führen, werden der Forschungsgemeinschaft auf öffentlichen (z. B. GEO) oder institutionellen (z. B. TUD: OpARA, HZDR: RODARE und ROBIS) Repositorien nach der eigentlichen Veröffentlichung im Sinne der Open Data Science als Open Access zur Verfügung gestellt. Im Falle der öffentlichen Dringlichkeit wird autorisierten Einrichtungen sofortige Open-Access-Veröffentlichung gewährt, um die Öffentlichkeit zu erreichen. Bei der Minderung von Risiken, die mit der gemeinsamen Nutzung von Daten verbunden sind, werden wir von der TUD-Datenschutzstelle und dem Servicezentrum für Forschungsdaten unterstützt.

Kontakt
• Ansprechperson HZDR
(a.feldmann@hzdr.de, +49 351 458 3428)

• Ansprechperson TUD
(michele.solimena@tu-dresden.de, +49 351 79636612)